Il neuropeptide W coordina risposte allo stress
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIV – 25 giugno 2016.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il neuropeptide B (NPB) e il neuropeptide W (NPW) sono noti quali molecole endogene che si legano a due recettori accoppiati a proteine G: NPBWR1 e NPBWR2. Attualmente si conosce poco della fisiologia di questi sistemi molecolari, pertanto le prove di un ruolo nella risposta allo stress del sistema NPW/NPBWR1 fornite da Motoike e colleghi sono di notevole interesse.
(Motoike T., et al. Mesolimbic neuropeptide W coordinates stress responses under novel environments. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 113 (21): 6023-6028, 2016).
La provenienza
degli autori è prevalentemente la seguente: Howard
Hughes Medical Institute, Department of Biochemistry, Department of Molecular
Genetics University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas (USA); Yanagisawa
Orphan Receptor Project, Japan Science and Technology Agency, Tokyo (Giappone); Laboratory of Behavioral Neuroscience, National
Institute on Aging, National Institutes of Health (NIH), Baltimore, Maryland
(USA); Arizona Respiratory Center, Department of Medicine, University of
Arizona, Tucson, Arizona (USA).
L’identificazione del neuropeptide W (NPW) è legata allo studio della fisiologia dei recettori GPR7 e GPR8, per molto tempo rimasti orfani di ligando. Shimomura e colleghi nel 2002 identificarono nel peptide W la molecola endogena che naturalmente si lega a questi due recettori accoppiati a proteine G, strutturalmente correlati ed espressi nel sistema nervoso centrale. La purificazione della molecola dall’ipotalamo porcino è stata ottenuta usando linee cellulari ovariche stabili di cavia cinese, esprimenti GPR8 umano, ed è stato clonato il cDNA codificante il suo precursore. Il cDNA codifica 2 versioni del neuropeptide ligando che, come forme mature, presentano una lunghezza, rispettivamente, di 23 aminoacidi e di 30 aminoacidi.
Shimomura e colleghi denominarono i due ligandi neuropeptide W-23 (NPW23) e neuropeptide W-30 (NPW30). Realizzate le forme sintetiche dei due peptidi, si è verificato sperimentalmente che si legano, attivandoli, ai recettori GPR7 e GPR8 a dosi efficaci simili.
Da un punto di vista neurochimico è rilevante notare che il peptide NPW23 è del tutto identico alla sequenza aminoacidica N-terminale del peptide NPW30.
Sono stati studiati nei ratti gli effetti prodotti dall’iniezione intracerebroventricolare di NPW23: si aveva l’aumentata assunzione di cibo da parte degli animali[1] e si poteva rilevare un’azione di stimolo al rilascio di prolattina. Il complesso dei dati emersi dallo studio del 2002 indicava NPW quale ligando endogeno per entrambi i recettori GPR esaminati e suggeriva che il peptide agisse quale mediatore nel controllo centrale della funzione nutrizionale e del sistema neuroendocrino[2].
Negli anni seguenti, per cercare di scoprire i ruoli fisiologici di NPW è stata studiata la sua distribuzione nel SNC in base alla localizzazione dell’espressione genica del suo mRNA e mediante metodi istochimici per l’osservazione al microscopio ottico e metodi per lo studio al microscopio elettronico. Nell’ipotalamo, l’espressione del suo mRNA è stata rilevata nei nuclei paraventricolare, arcuato, ventromediale e laterale. All’osservazione microscopica in luce trasmessa, corpi cellulari con immunoreattività NPW-simile sono stati trovati, oltre che nei nuclei già menzionati, nell’area preottica, nel nucleo dorsale pre-mammillare, nel grigio periacqueduttale, nel nucleo parabranchiale laterale e nel nucleo preposito. Terminali assonici con immunoreattività NPW-simile sono stati osservati nell’area preottica, nel nucleo laterale del letto della stria terminale, nei nuclei già menzionati per i pirenofori e nell’amigdala[3]. Quest’ultima sede è stata considerata con interesse ed attenzione da parte di molti ricercatori per l’importanza nella mediazione di stati emotivi ed affettivi, oltre che per la sua partecipazione a vari altri processi rilevanti nell’economia psichica.
Takenoya e colleghi, sulla base delle evidenze emerse dall’insieme delle loro osservazioni, circa sei anni fa concludevano che NPW può avere ruoli importanti nel comportamento alimentare, nell’omeostasi energetica, nelle risposte emotive e nella secrezione della saliva[4]. Sulla base di una revisione della ricerca condotta nello stesso periodo, ancora Takenoya, con collaboratori della Showa University School of Medicine di Tokyo, si chiedeva se NPW avesse un ruolo cruciale nella regolazione omeostatica dell’alimentazione e del metabolismo energetico[5].
Lasciando al lettore interessato la rassegna dei lavori condotti negli ultimi cinque anni, torniamo allo studio di Motoike e colleghi.
I ricercatori hanno rilevato che la maggior parte dei neuroni della regione mesolimbica presenta immunoreattività alla tirosina idrossilasi, con un piccolo sottoinsieme di neuroni dopaminergici co-esprimenti NPW. Tali neuroni contenenti NPW densamente ed esclusivamente innervavano 2 nuclei del sistema limbico nel cervello del topo adulto: 1) il nucleo laterale del letto della stria terminale; 2) la parte laterale del nucleo dell’amigdala centrale (CeAL).
Nel nucleo CeAL di topi a genotipo naturale lo stress tenuto a freno determinava una inibizione dell’attività cellulare, ma questa inibizione indotta dallo stress era attenuata nei neuroni di CeAL di topi privi del neuropeptide, cioè topi NPW(-/-).
Sulla base di questo dato sono stati studiati i topi NPW(-/-) in due condizioni di verifica funzionale tipiche: 1) stimoli dolorifici indotti da formalina; 2) stimolo inducente paura, costituito dalla presenza di un ratto quale potenziale predatore.
Gli esperimenti condotti in tali due condizioni di prova hanno fornito risposte chiare sulle circostanze in cui si può rilevare l’importanza di NPW nel comportamento. Infatti, le risposte allo stressor dolorifico e a quello inducente paura nei topi NPW(-/-) sono risultate anormali solo quando gli animali sono stati posti in un ambiente nuovo. In questi casi, i topi geneticamente modificati per eliminare il neuropeptide non hanno mostrato le normali reazioni protettive specie-specifiche. Al contrario, le reazioni dei topi NPW(-/-) nell’ambiente al quale erano abituati, erano indistinguibili da quelle dei topi a genotipo naturale.
Queste osservazioni suggeriscono che il sistema molecolare costituito da NPW/NPBWR1 potrebbe svolgere un ruolo nella regolazione della risposta a stimoli stressanti nella condizione in cui si esperisce un ambiente nuovo. Se tale particolare compito funzionale sia parte di un più esteso controllo neurofisiologico o se l’apparente specificità di intervento in condizione di novità ambientale sia conseguenza del paradigma sperimentale, si potrà chiarire con ulteriori esperimenti. Intanto, la rilevanza neuroscientifica di questo neuropeptide non può più essere negata, e l’assenza di una specifica trattazione o almeno di una menzione nei più autorevoli manuali di argomento neurochimico può considerarsi una grave omissione.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza ed invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
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[1] Con altri esperimenti si è stabilito che l’aumento dell’assunzione di alimenti si verifica se l’iniezione avviene nella fase di luce del ritmo circadiano; l’iniezione durante il periodo di buio, al contrario, riduce l’assunzione di cibo.
[2] Shimomura Y., et al., Identification of neuropeptide W as the endogenous ligand
for orphan G-protein-coupled receptors GPR7 and GPR8. Journal of Biological Chemistry 227 (39): 35826-35832, 2002.
[3] Takenoya F., et al. Distribution of neuropeptide W in
the rat brain. Neuropeptides 44 (2): 99-106, 2010.
[4] Takenoya F., et al., op. cit. (2010). In precedenza, lo stesso gruppo giapponese aveva studiato nell’ipotalamo di ratto interazioni fra neuroni esprimenti NPW e neuroni contenenti oressina o ormone concentrante la melanina: Takenoya F., et al., Regul Pept. 145 (1-3): 159-164, 2008.
[5] Cfr. Takenoya F., et al.
Annals of the New York Academy of
Sciences 1200: 162-169, 2010.